בשנות התשעים של המאה העשרים המדענים היו ספקנים בנוגע להשפעת הסביבה הרחמית על הגנטיקה של העובר. בשנת 1990 הספקות הוסרו על ידי האפידמיולוג הבריטי דיוויד ברקר שהעלה השערה שנקראה על שמו "השערת ברקר", בעקבות מחקר גדול אשר התבסס על ההנחה ולפיה לגדילה התוך רחמית יש קשר סיבתי למחלות ולתסמינים כמו יתר לחץ דם, מחלת לב כליליתוסוכרת בגיל העמידה. בתוך כך הושם דגש על הרעיון כי רירית הרחם האימהי משפיעה על העובר ומתכנתת אותו מחדש. השערה זו הוכחה כעבור שנים על ידי מנגנוני האפיגנטיקה המובאים בכתבה אשר פורסמה בכלכליסט.

https://www.calcalist.co.il/local_news/article/rk61xcw9kl

האפיגנטיקה מזהה שלושה מנגנונים שאפשר לדמות אותם למתג שיש בו שני מצבים ON ו-OFF, והוא מאפשר להדליק גנים או לכבות אותם. המנגנון הראשון, הוותיק מבין השלושה, הוא מנגנון המתילציה – קבוצת מתיל נקשרת ל-DNA ומכוונת לכיבוי הגנים או להפך – להפעלתם.

ה-DNA שלנו בנוי מארבע חומצות גרעין החוזרות ברצפים משתנים. לצורך ההמחשה אפשר לדמות כתיבה של ספר עב כרס בארבע אותיות בלבד – A, C, G ו-T. לא ייאמן, אבל זהו כל החומר התורשתי שלנו.

כל הייצורים החיים בנויים מארבע חומצות גרעין, והקבוצה המתילית נקשרת לרצפים צמודים של G ו-C רצופים. הם נקראים אזורי ה- CpG islands וחשוב להדגיש שרצפים אלו עוברים בתורשה ((ACTAGTG CG TGATC CG . רק אל CG הנמצאים כמו איים קטנים באוקיינוס של החומר התורשתי, תיקשר קבוצת המתיל.

מספר האתרים של ה-CG שהמתיל מתמקם בהם עוברים בתורשה. תהליך המתילציה מאפשר את השליטה שהיא מעל הגנים, כשהקבוצה המתילית מתמקמת על אחד מחומצות הגרעין ב-DNA שלנו, נגרמת הפרעה. נוצר גבנון בולט על גבי ה-DNA ובשל כך נמנעים תהליכים ביוכימיים שהתוצאה שלהם היא היעדר ביטוי של הגן. כשהקבוצה המתילית נקשרת לגן, אז היא משתיקה אותו.

המנגנון השני הוא החדשני ביותר ושמו RNA non coding (ncRNAs) – משפחה של RNA שאינם מקודדים לחלבונים פונקציונליים אלא מעורבים במנגנוני בקרה ותחזוקה מרכזיים. לדוגמא מיקרו RNA מולקולות קטנות אשר נקשרות לגן ספציפי ומפריעות למנגנון היווצרות החלבון ובכך משפיעות על ביטוי הגנים. המנגנון השלישי קשור קשר הדוק למבנה של ה-DNA. ל-DNA יש שרשראות ארוכות מאוד של החומר התורשתי, והן ארוזות בצורה קומפקטית ודחוסה מאוד הנקראת היסטונים, וזאת כדי לאפשר להן להיכנס לגרעין קטנטן בתוך תא. כאשר מתעורר צורך להכפיל או לשכפל את ה-DNA, קבוצה כימית בשם אצטיל נקשרת להיסטון ומאפשרת פתיחה של האזור הדחוס. בדרך זו משיגים שליטה והאזור שנפתח מאפשר את ביטוי הגן והפיכתו לחלבון או להפך – הסרת קבוצת אצטיל תגרום לסגירת ה-DNA וכך לא יתאפשר שכפול, ביטוי של גן והפיכתו לחלבון.

מחקרים מצביעים על כך שהאם הנושאת ילד בריחמה יכולה להשפיע על תכונות פיזיולוגיות והתנהגותיות של הילד באמצעות שלושת מנגנונים אלו. לדוגמה, תזונה עשירה או דלה ברכיבים מסוימים במהלך ההיריון עשויה להשפיע על להתפתחות התקינה של העובר, בעיקר התפתחות מערכת העצבים (המוח), ובנוסף הסיכון לפתח מחלות מטבוליות בעתיד.

הנקודות הרגישות ביותר למנגנונים אפיגנטיים בזמן ההריון העיקריות, מחולקות ל:

שלב 1 -מתאי המין לקשר בין אנדומטריום לעובר.

שלב 2 -הקשר בין השליה להתפתחות המוח בעובר.

לסיכום, הסביבה במהלך ההיריון אשר משפיעה על המנגנונים האפיגנטיים, ובכך על התפתחות העובר, הינה חומרית ומנטלית כאחד:

• תזונת האם: לתזונה במהלך ההיריון יש השפעה על בריאות העובר, כולל התפתחות איברים פנימיים ונטייה למחלות בעתיד.
• לחץ נפשי: חשיפה ללחץ במהלך ההיריון יכולה לגרום לשינויים אפיגנטיים המשפיעים על התפתחות המוח של העובר.
• מיקרוביום: הרכב המיקרוביום (הרכב החיידקים במעי) של האם עשוי להשפיע על התפתחות מערכת החיסון של העובר.
• טרטוגנים: חשיפה לחומרים מזיקים כמו אלכוהול, סמים או כימיקלים עלולה לגרום לשינויים אפיגנטיים המשפיעים על בריאות העובר.

Epigenetics of pregnancy: looking beyond the DNA code

Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2022) 39:801–816

https://doi.org/10.1007/s10815-022-02451-x